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這類一致性藥品，擁有巨大市場優(yōu)勢

注：文章轉載自賽柏藍

隨著一致性評價的逐步落地，未來，那些通過一致性評價，真正做到與原研藥的質(zhì)量和療效一致的仿制藥，才有市場，有未來。

▍為什么要做一致性評價

在上一篇文章《PK原研，這一仿制藥將殺出重圍》，我們提到在目前的情況下，很多仿制藥會存在以下問題：

1、仿制藥的注冊標準遠低于原研，無法保證其與原研擁有同樣的質(zhì)量和療效；

 2、有的仿制藥很安全但沒效，有的仿制藥有效但副作用非常明顯；

 3、由于仿制藥和原研藥的質(zhì)量和療效差距過大，導致臨床醫(yī)生在危急重癥只用原研藥，而原研藥價格相對仿制藥價格貴，也增加患者負擔。

此外，由于與原研藥質(zhì)量和療效不一致，仿制藥注射劑往往還會容易出現(xiàn)輸液體積大、時間長、輸液疼痛、配伍禁忌、靜脈炎等，增加臨床不良反應。

這是我們?yōu)槭裁匆鲆恢滦栽u價的重要原因。

▍怎樣才是一致性評價

一致性評價包括兩大步驟：

1、確定參比制劑：參比制劑是指“用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，一般是原研藥品”。

 

2、開展BE試驗：生物等效性（BE）是指“在相似試驗條件下單次和多次給予相同劑量的試驗藥物，仿制藥物和參比制劑（原研）在吸收速度和程度差異在可接受范圍內(nèi)”。

 

2017年12月22日，CDE發(fā)布的《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》征求意見稿（以下簡稱征求意見稿），對注射劑一致性評價作出了明確要求。

 

根據(jù)征求意見稿，注射劑仿制藥做一致性評價在選擇參比制劑時，首選國內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國內(nèi)未上市，應選擇歐美日已上市的原研藥品（對于多個國家/地區(qū)的，建議依次選擇在美國、歐盟和日本已批準上市的）。如果原研藥品在國外上市的處方不一致，申請人按照現(xiàn)有技術要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。

 

在本文中，我們將以奧硝唑注射液的原研藥（Tiberal^?）和仿制藥（遁寧^?），結合征求意見稿的相關規(guī)定，來看怎樣才是一致性評價。

 

奧硝唑注射液（Tiberal^?）由羅氏制藥研究開發(fā)，3ml:0.5g和6ml:1.0g規(guī)格分別于1980年7月和1986年11月在瑞士批準上市，該產(chǎn)品至今未在中國上市。根據(jù)要求，可以作為奧硝唑注射液一致性評價的參比制劑。

 

奧硝唑注射液（遁寧^?）是由北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，2018年12月17日經(jīng)國家藥監(jiān)局獲批，符合一致性評價要求的奧硝唑注射液。

• 1、處方組成及比例

根據(jù)征求意見稿要求，對于注射劑仿制藥的處方組成有明確要求。具體如下：

類別	原研-Tiberal?	遁寧?
處方組成	奧硝唑、丙二醇、乙醇	奧硝唑、丙二醇、乙醇
處方比例	500mg-1600mg-900mg	500mg-1600mg-900mg

（注：數(shù)據(jù)來源藥品說明書）

由以上數(shù)據(jù)可見，遁寧^?處方組成與比例，均和原研藥Tiberal^?相同，符合上述注射劑仿制藥一致性評價中輔料種類和用量通常應與參比制劑相同的要求。

• 2、包裝材料和容器

根據(jù)征求意見稿，對注射劑仿制藥的直接接觸藥品的包裝材料和容器有明確要求，具體如下：

注射劑包材的好壞可以直接影響到制劑的質(zhì)量，關系到用藥的安全性。玻璃是注射劑常見的包裝材料之一?；诔杀镜扔绊懙目紤]，國內(nèi)90%以上的安瓿采用低硼硅玻璃，玻璃輸液瓶則多采用鈉鈣玻璃材質(zhì)。

但對于一些偏堿或偏酸的藥物而言，這類材質(zhì)的包材常帶來一定的安全隱患。如長期放置易出現(xiàn)玻璃脫片、白點或形成霧狀顆粒等問題，這些不溶性微?？蓪е蚂o脈炎癥、肉芽腫、栓塞等。

遁寧^?采用的是中硼硅玻璃安瓿，沒有使用低硼硅玻璃或鈉鈣玻璃，符合征求意見稿中對于包裝材料和容器的要求。

• 3、質(zhì)量標準

根據(jù)征求意見稿，對于注射劑仿制藥的質(zhì)量概況有明確要求，具體如下：

類別	原研-Tiberal?	遁寧?
pH值	5.5-6.5	4.5-6.5
內(nèi)毒素	/	＜0.1EU
無菌條件	/	過滅菌水平
貯藏條件	不超過25℃，避光保存	不超過25℃，避光保存

（注：數(shù)據(jù)來源產(chǎn)品質(zhì)量標準）

眾所周知，ICU及大手術后患者、高原地區(qū)對內(nèi)毒素控制更加嚴格，要求注射液內(nèi)毒素小于0.2EU；熱原反應低，預防和治療重癥厭氧菌感染更加安全；過度滅菌條件，相比很多仿制藥的滅菌水平，無菌風險更低；pH值約接近中性，能有效減少輸液疼痛等不良、靜脈炎等反應。

由以上數(shù)據(jù)可見，遁寧^?在ph值、內(nèi)毒素、無菌條件、貯藏條件方面，與原研藥Tiberal^?基本一致。

此外，通知要求，仿制藥要與參比制劑（原研藥）進行全面的質(zhì)量對比，包括雜質(zhì)譜對比，保證仿制藥與參比制劑（原研藥）質(zhì)量一致。

類別	原研-Tiberal?	遁寧?
亞硝酸鹽	約0.00261%	小于0.05%
環(huán)氧丙烷	未檢出	小于0.00075%
二甘醇	約0.0002%	小于0.00075%

（注：數(shù)據(jù)來源產(chǎn)品質(zhì)量標準）

為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證臨床使用安全性，遁寧^?基于ICHM7指南，全面參照原研藥雜質(zhì)控制標準，制定了高標準的關鍵質(zhì)量屬性控制體系，同樣也是符合一致性評價要求的，而上述項目也是目前國產(chǎn)仿制奧硝唑注射液質(zhì)量標準（2015版藥典）仍未曾收載的。 

▍一致性評價，任重道遠

在2007年以前，由于我國的化學藥品注冊分類標準寬松，不少仿制藥品都通過改劑型、改規(guī)格、改鹽基后進行申報。就技術而言，藥品劑型改造不復雜，門檻低，且在當時能獲得新藥身份。

但是，對于現(xiàn)在來說，這卻成了歷史遺留問題，而且必須解決。

對于遺留的歷史問題，有醫(yī)藥研發(fā)資深專家表示，目前國內(nèi)很多注射液仿制藥在處方組成、輔料比例、制劑規(guī)格、生產(chǎn)工藝上，與原研藥的標準對比，皆不能滿足現(xiàn)行仿制藥一致性評價要求，再評價工作任重道遠。

根據(jù)征求意見稿，對于改劑型、改規(guī)格、改鹽基的“三改產(chǎn)品”，明確要求需提出科學性、合理性、必要性；并且提出應具有明顯的臨床優(yōu)勢。具體要求如下：

“三改產(chǎn)品”的劑型、規(guī)格、輔料種類和用量、質(zhì)量標準都與原研藥不同，有效性、安全性和一致性更無從談起。這些產(chǎn)品通過一致性評價難度，與報批新藥沒有區(qū)別。

• 1、劑型規(guī)格一致

遁寧^?的劑型和規(guī)格，與原研藥Tiberal^?完全一致，是目前唯一符合一致性評價要求的奧硝唑注射液。

類別	原研-Tiberal?	遁寧?
劑型	小水針	小水針
水針規(guī)格	0.5g：3ml   1.0g：6ml	0.5g：3ml   1.0g：6ml

（注：數(shù)據(jù)來源藥品說明書）

• 2、兒童用藥一致

目前仿制奧硝唑輸液產(chǎn)品都建議兒童慎用，不建議三歲以下兒童使用，原研Tiberal^?臨床卻可用于兒童。

在此基礎上，遁寧^?與原研一致，說明書有著完整的兒童用藥信息，更加規(guī)范指導臨床兒童、新生兒和嬰兒需要用藥，確保用藥有據(jù)可循和安全。

（注：來源遁寧?奧硝唑注射液說明書）

• 3、藥代動力學一致

目前仿制奧硝唑的說明書，在藥代動力學一項多以原研奧硝唑研究文獻替代。事實上，在仿制藥和原研藥處方組成完全不同的情況下，以原研奧硝唑研究文獻替代是存在很大問題的。

遁寧^?具備完整安全性、有效性數(shù)據(jù)，是仿制奧硝唑說明書中唯一具備藥代動力學數(shù)據(jù)的，與原研一致。

（注：來源遁寧?奧硝唑注射液說明書）

通過簡單的對比我們可以發(fā)現(xiàn)，北京雙鷺藥業(yè)最新獲批的遁寧^?奧硝唑注射液與原研Tiberal^?在多方面都是一致的，符合CDE發(fā)布的《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》的，該產(chǎn)品其立項和研發(fā)把控都和國家仿制藥政策趨勢不謀而合，滿足了目前臨床需要高質(zhì)量、有效、安全用藥需求。

該產(chǎn)品在處方科學性、質(zhì)量可行性及臨床使用安全性上做到了和原研一致的要求，尤其是避免了目前臨床奧硝唑輸液普遍反饋輸液部位疼痛等不良反應，給了國內(nèi)患者更好的厭氧菌治療選擇。

對于仿制藥而言，只有在優(yōu)異的處方以及工藝下產(chǎn)品才能達到高品質(zhì)，在嚴格的質(zhì)量規(guī)范指導下，才能更好的控制藥品質(zhì)量，保證臨床安全性，更能符合國內(nèi)老百姓質(zhì)優(yōu)價廉的用藥需求。

隨著國家一致性評價政策的推進，未來，通過一致性評價、真正符合一致性要求的仿制藥，才能最終被臨床認可，將擁有巨大的市場優(yōu)勢。

注：文章轉載自賽柏藍